Leucemia Linfoblástica Crónica

¿Qué es la leucemia linfocítica crónica?:

La leucemia linfocítica crónica es el resultado de un cambio (mutación) adquirido (no presente al nacer) en el ADN de una sola célula de la médula ósea que se convierte en un linfocito.
En el 95 % de las personas con LLC, el cambio se da en un linfocito B. En el otro 5 % de las personas con LLC, la célula que se transforma de normal a leucémica tiene las características de un linfocito T o de una célula citolítica natural. Por eso, en cualquiera de los tres tipos principales de linfocitos (células T, células B o células citolíticas naturales) puede ocurrir una transformación maligna que causa enfermedades relacionadas con la leucemia linfocítica crónica de células B.

Los científicos todavía no comprenden qué es lo que causa este cambio. Una vez que ocurre el cambio leucémico en la célula de la médula ósea, se multiplica en muchas células. Las células de la LLC se proliferan y sobreviven mejor que las células normales; con el tiempo, superan en cantidad a las células normales.
El resultado es la proliferación descontrolada de las células de la LLC en la médula ósea, la cual provoca un aumento de la cantidad de células en la sangre. Las células leucémicas que se acumulan en la médula ósea no impiden la producción de células sanguíneas normales en forma tan amplia como en el caso de la leucemia linfoblástica aguda. Esta es una distinción importante, y es la razón para el curso inicial y generalmente menos grave de la LLC.

Hay varios tipos de la leucemia linfocítica crónica. Algunas personas tienen un tipo que progresa lentamente. Las personas con cambios mínimos en sus conteos de células sanguíneas (un aumento de la cantidad de linfocitos en la sangre, poca o ninguna disminución de la cantidad de glóbulos rojos, y conteos normales de neutrófilos y plaquetas) pueden tener una enfermedad que se mantiene estable durante años. Otras personas con leucemia linfocítica crónica tienen un tipo de progresión más rápida de la enfermedad: las células de la leucemia linfocítica crónica se acumulan en la médula ósea y en la sangre, y hay una disminución considerable de las cantidades de glóbulos rojos y plaquetas.

Las personas con LLC de progresión más rápida pueden tener:

• Agrandamiento de los ganglios linfáticos que puede causar compresión sobre los órganos vecinos (por ejemplo, el agrandamiento de los ganglios linfáticos en el abdomen puede interferir con las funciones del tubo gastrointestinal y/o el aparato urinario)
• Deficiencia grave de inmunoglobulina, acompañada a veces con un conteo bajo de neutrófilos, que puede provocar infecciones recurrentes
• Agrandamiento del bazo que puede hacer presión sobre el estómago, causando saciedad precoz al comer y molestia en la parte izquierda superior del abdomen

Signos y síntomas:

Los síntomas de LLC por lo general se presentan con el tiempo. En las primeras etapas del curso de la enfermedad  suele tener poco efecto sobre el bienestar. Algunas personas no tienen ningún síntoma. La enfermedad tal vez se sospeche debido a resultados anormales de las pruebas de sangre ordenadas como parte de un examen físico anual o un examen médico para un problema médico no relacionado. Un conteo elevado de glóbulos blancos (linfocitos) sin explicación es el hallazgo más común que contribuye a que un médico considere un diagnóstico de leucemia linfocítica crónica.

Las personas con leucemia linfocítica crónica que sí presentan síntomas:

• Tal vez se cansen más fácilmente, y/o puedan sentir que les falta el aire durante las actividades físicas cotidianas como resultado de la anemia (conteo bajo de glóbulos rojos)
• Podrían bajar de peso debido a una disminución del apetito y/o un aumento del uso de energía
• A veces tienen agrandamiento de los ganglios linfáticos y el bazo como resultado de la acumulación de células de la leucemia linfocítica crónica (linfocitos leucémicos)
• Pueden tener infecciones de la piel, los pulmones, los riñones u otras partes del cuerpo como resultado de los niveles bajos de inmunoglobulina y conteos disminuidos de neutrófilos

Diagnóstico:

• Conteo y examen de las células sanguíneas: El diagnóstico de LLC suele hacerse evidente en los resultados de los conteos de las células sanguíneas y el examen de las mismas. Una persona con LLC tendrá un conteo elevado de linfocitos. Puede que además se presenten bajos conteos de plaquetas y de glóbulos rojos; estos conteos están, por lo general, solo un poco disminuidos en la primera etapa de la enfermedad.
• Examen de médula ósea: Si los conteos de glóbulos rojos y plaquetas son normales, por lo general no es necesario realizar una aspiración ni una biopsia de médula ósea para diagnosticar la leucemia linfocítica crónica. No obstante, se recomienda realizar estas pruebas antes de que comience el tratamiento; los resultados de las mismas aportan información que se puede usar para descartar otras enfermedades. También se pueden usar más adelante para evaluar los efectos del tratamiento. Si los conteos no mejoran dentro de un período esperado después del tratamiento, es útil repetir la biopsia de médula ósea varias veces para distinguir entre las causas de un bajo conteo de células sanguíneas que se relacionan con la enfermedad y las que se relacionan con el tratamiento.
  En las personas con LLC, un examen de médula ósea demostrará un aumento de la cantidad de linfocitos en la médula ósea y a menudo, una disminución de la cantidad de células normales de la médula ósea. Los resultados de la biopsia de médula ósea también indicarán uno de cuatro patrones que son característicos de la leucemia linfocítica crónica: nodular, intersticial, mixto o difuso.
• Inmunofenotipificación: La “inmunofenotipificación” (o citometría de flujo) de linfocitos es un proceso importante que se usa para diagnosticar la leucemia linfocítica crónica y otros tipos de leucemia y linfoma, comparando las células cancerígenas con las células inmunitarias normales. Los resultados de las pruebas indican si los linfocitos de una persona se han derivado o no de una sola célula cancerígena (leucemia), o de otros problemas médicos en adultos que pueden, con poca frecuencia, ocasionar un aumento de la cantidad de linfocitos en la sangre con un origen no cancerígeno. Esta prueba es especialmente importante si la cantidad de linfocitos en la sangre está solo un poco elevada.
  La inmunofenotipificación también determina si las células de la leucemia linfocítica crónica provienen de un cambio en el desarrollo de las células B o las células T. La mayoría de las personas con LLC tiene el tipo de células B.
  Ese estudio se realiza con un instrumento llamado “citómetro de flujo”. Una muestra de las células de la sangre o de la médula ósea se puede marcar con un anticuerpo que es específico para una zona de la superficie celular. Las células pasan por el citómetro de flujo, atravesando un rayo láser; si tienen la característica específica del anticuerpo de superficie, se iluminan y son contadas.
• Niveles de inmunoglobulina: Otra prueba importante es la medición de la concentración de inmunoglobulinas (gammaglobulinas) en la sangre. Las inmunoglobulinas son proteínas llamadas “anticuerpos” que son producidas por las células B en personas sanas para proteger el cuerpo contra las infecciones.
  Las células de la leucemia linfocítica crónica no producen anticuerpos eficaces. Las células de la leucemia linfocítica crónica también interfieren con la capacidad de los linfocitos normales restantes de formar anticuerpos. Como consecuencia, las personas con leucemia linfocítica crónica suelen tener niveles bajos de inmunoglobulinas, lo que aumenta su riesgo de contraer infecciones.

Planificación del tratamiento:

El tratamiento para la leucemia linfocítica crónica cambia constantemente debido a los nuevos tratamientos y la investigación médica en los ensayos clínicos. El pronóstico para las personas con LLC sigue mejorando considerablemente.

Estadificación:

La estadificación de la leucemia linfocítica crónica ayuda a los médicos a evaluar la progresión probable de la enfermedad con el tiempo y también a desarrollar un plan de tratamiento. Los sistemas de estadificación para la leucemia linfocítica crónica toman en cuenta:

• El aumento del conteo de linfocitos leucémicos en la sangre y en la médula ósea
• El tamaño y la distribución de los ganglios linfáticos o El tamaño del bazo
• El grado de anemia y el grado de la disminución del conteo de plaquetas

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN RAI:

• Riesgo bajo: 0
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y la médula ósea
• Riesgo intermedio: I y II
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y la médula ósea, y agrandamiento de los ganglios linfáticos
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y la médula ósea, y agrandamiento del bazo y/o el hígado
• Riesgo alto: III y IV
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y la médula ósea, y anemia (hemoglobina <11 g/dL)
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y la médula ósea, y bajo conteo de plaquetas (plaquetas <100,000/pL)

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN BINNET:

• A
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y menos de 3 zonas de agrandamiento de tejido linfoide palpable
• B
  Aumento anormal de la cantidad de linfocitos en la sangre circulante y más de 3 zonas de agrandamiento de tejido linfoide palpable
• C
  Igual que B pero con anemia (hemoglobina <11 g/dL en hombres o hemoglobina <10 g/dL en mujeres)
  Bajo conteo de plaquetas (plaquetas <100,000/pL)

Cambios cromosómicos:

Ciertos cambios cromosómicos pueden ayudar al médico a identificar a las personas con leucemia linfocítica crónica que tal vez se beneficien de mayor seguimiento médico o ciertos tipos de tratamiento.
En aproximadamente la mitad de los pacientes con LLC a quienes se les hacen pruebas de “cariotipo con bandeo G”, se encuentran células de la leucemia linfocítica crónica con anomalías cromosómicas. Aproximadamente el 80 % de los pacientes a los que se les hacen pruebas de “hibridación in situ con fluorescencia” (FISH) tienen anomalías cromosómicas.
Los siguientes ejemplos son algunas de las anomalías cromosómicas más comunes:

• Del(13q): Las deleciones en el brazo largo del cromosoma 13, denominadas del(13q), son las más comunes. La presencia de del(13q) sin otras anomalías cromosómicas se asocia con un resultado relativamente más favorable.
• Trisomía 12: Entre el 10 y el 20 por ciento de los pacientes tiene células de la leucemia linfocítica crónica con tres copias del cromosoma 12 (trisomía 12) en lugar de los dos cromosomas esperados. La trisomía 12 se asocia con la leucemia linfocítica crónica de riesgo intermedio. La trisomía 12 con otras anomalías cromosómicas se asocia con un riesgo mayor que la trisomía 12 sola.
• Del(11q): Hasta el 20 por ciento de las personas con leucemia linfocítica crónica tiene deleciones en las células de la leucemia linfocítica crónica en el brazo largo del cromosoma 11, denominadas del(11q). Los pacientes que tienen leucemia linfocítica crónica con del(11q) tienden a ser más jóvenes, presentan agrandamiento de los ganglios linfáticos y tienen una enfermedad de alto riesgo.
• Cromosoma 14 o cromosoma 6: Las anomalías estructurales del cromosoma 14 o del cromosoma 6 en las células de la leucemia linfocítica crónica también indican una enfermedad de mayor riesgo.
• Del(17p): En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 5 por ciento de las personas con leucemia linfocítica crónica tiene deleciones en el brazo corto del cromosoma 17, del(17p). Suele haber una deleción del gen crítico TP53 en esta región. Las personas con leucemia linfocítica crónica con del(17p) tienden a tener una enfermedad de mayor riesgo y generalmente no responden tan bien al tratamiento inicial estándar. Para las personas con este tipo de leucemia linfocítica crónica, el enfoque de tratamiento debe ser diferente.

Otros factores pueden ser signos de una enfermedad de progresión más rápida (leucemia linfocítica crónica de mayor riesgo) que indican la necesidad de mayor seguimiento con el médico.
Por ejemplo:

• Conteo de linfocitos en la sangre que se duplica: Las personas con leucemia linfocítica crónica cuya cantidad de linfocitos se duplica en un año tienen leucemia linfocítica crónica de mayor riesgo y requieren mayor seguimiento; un conteo de linfocitos que se mantiene estable indica un riesgo relativamente menor.
• CD38: CD es la abreviatura de “cúmulo de diferenciación”; se usa junto con un número para identificar una molécula específica en la superficie de un inmunocito. La expresión de CD38 en las células de leucemia linfocítica crónica puede ser un indicio de leucemia linfocítica crónica de mayor riesgo.
• B2M: Un nivel elevado de beta2-microglobulina (B2M), una proteína producida por las células de la leucemia linfocítica crónica, se asocia con una mayor extensión de la enfermedad. Varios estudios han detectado que B2M y otros marcadores en el suero, tales como CD23, pueden ayudar a predecir la supervivencia o la supervivencia sin progresión de la enfermedad. Las pruebas para detectar estos marcadores deben ser estandarizadas, y será necesario realizar más estudios en ensayos clínicos para evaluar su valor relativo en el manejo de los tratamientos de las personas con leucemia linfocítica crónica.
• Gen IgHv sin mutación: El gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgHv, por sus siglas en inglés) sin mutación sugiere la probabilidad de una enfermedad de mayor riesgo. El 40 por ciento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica en el momento del diagnóstico tendrá este gen sin una mutación, mientras que el 60 por ciento tendrá la enfermedad con una mutación del IgHv, la cual tiene un pronóstico más favorable.
• ZAP-70: Un nivel elevado de ZAP-70 (las siglas en inglés de proteína 70 asociada con la cadena zeta) puede asociarse con una enfermedad de mayor riesgo. Cabe notar que será necesario realizar más estudios en  ensayos clínicos para estandarizar la evaluación de la ZAP-70. Las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer indican que la evaluación de la expresión de ZAP-70 por citometría de flujo puede representar un desafío y no se recomienda fuera de un ensayo clínico. Hay nuevos exámenes, como la metilación de ZAP-70, que tal vez ofrezcan una mejor forma de medirla. También se ha sugerido que otros marcadores de pronóstico, como la expresión de CD49d, podrían ser un mejor biomarcador que la ZAP-70.
• Mutaciones del gen NOTCH1: NOTCH1 es un gen que participa en el desarrollo de diferentes tipos de células sanguíneas. En la leucemia linfocítica crónica, aproximadamente del 10 al 15 por ciento de los pacientes tienen mutaciones de este gen, lo cual hace que el gen sea más activo de lo que debería ser. Varios estudios han sugerido que la enfermedad progresa de forma más rápida en pacientes con leucemia linfocítica crónica que tienen mutaciones del gen NOTCH1, lo que ocasiona la necesidad de terapia y se asocia con una supervivencia de menor duración en general. Estos hallazgos se están confirmando actualmente. Algunos laboratorios comerciales hacen la prueba para detectar esta mutación, pero no está recomendada por las pautas de NCCN.
• Mutaciones del gen SF3B1: El gen SF3B1 participa en la formación de proteínas selectas en la leucemia linfocítica crónica y otros tipos de cáncer de la sangre. Está mutado en varios tipos de cáncer de la sangre, incluidos la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide aguda y los síndromes mielodisplásicos. En la leucemia linfocítica crónica, aproximadamente del 10 al 15 por ciento de los pacientes tienen mutaciones de este gen, lo que causa el procesamiento disfuncional de proteínas. Varios estudios han sugerido que la enfermedad progresa de forma más rápida en pacientes con leucemia linfocítica crónica que tienen mutaciones del gen SF3B1, lo que ocasiona la necesidad de terapia y se asocia con una remisión y supervivencia de menor duración en general. Estos hallazgos se están estudiando actualmente. Algunos laboratorios comerciales hacen la prueba para detectar esta mutación, pero no está incluida en las pautas de NCCN.
• Mutaciones del gen TP53: El gen TP53 se considera el guardián que protege el ADN de las células contra daños. El ADN mutado de las células cancerígenas provoca mayor proliferación del cáncer y resistencia a los tratamientos con quimioterapia. La mutación del gen TP53 se ve muy comúnmente en pacientes que también presentan indicios de del(17p) en su análisis citogenético de interfase. Algunos pacientes solo tienen una mutación del gen TP53. Por lo general, estos pacientes tienen mayor probabilidad de presentar una enfermedad que progresa más rápidamente, requiere terapia, no responde bien a las terapias tradicionales y se asocia con una supervivencia de menor duración en general. Muchos laboratorios comerciales realizan la prueba para detectar esta mutación. Existen tratamientos selectos más nuevos que dan mejores resultados para pacientes que presentan del(17p) o las mutaciones del gen TP53. Dada la rareza de este tipo de leucemia linfocítica crónica, si se encuentra la mutación del gen TP53, es importante que consulte a un especialista en leucemia linfocítica crónica en un centro oncológico principal.

Tratamiento:

Las terapias actuales no les ofrecen a los pacientes una cura para la leucemia linfocítica crónica, pero hay tratamientos que ayudan a controlar la enfermedad.

Los tratamientos para la leucemia linfocítica crónica incluyen:

• Observar y esperar
• Tratamientos con un solo fármaco o con combinaciones de varios fármacos Terapias dirigidas
• Terapias con anticuerpos monoclonales o Factores de crecimiento de glóbulos blancos (neutrófilos)
• Radioterapia (se usa raramente)
• Esplenectomía (se usa raramente)
• Tratamiento en un ensayo clínico
• Farmacoterapia con nuevos fármacos o nuevas combinaciones de fármacos o Dosis altas de quimioterapia
• Alotrasplante de células madre

Las metas de los tratamientos para la leucemia linfocítica crónica son:

• Retrasar la proliferación de las células de la leucemia linfocítica crónica
• Lograr períodos largos de remisión (cuando no hay signos de leucemia linfocítica crónica y/o las personas se sienten lo suficientemente bien para continuar con sus actividades cotidianas)
• Mejorar la supervivencia
• Ayudar a las personas a sentirse mejor cuando tienen infecciones, fatiga u otros síntomas

Para algunas personas con LLC se puede optar por un enfoque de observar y esperar durante años antes de que la enfermedad progrese. La decisión de administrar tratamiento a una persona con leucemia linfocítica crónica se basa en varios factores.

Observar y esperar.
Las personas con leucemia linfocítica crónica que tienen cambios mínimos en los conteos sanguíneos y ningún síntoma suelen manejarse únicamente con observación. Este enfoque incluye:

* Exámenes médicos
* Pruebas periódicas para determinar si la enfermedad está estable o está comenzando a progresar
* Asesoramiento por parte de sus médicos para que busquen asistencia médica si presentan fiebre u otros signos de infección o enfermedad
* Tratamiento activo, que se comienza cuando, o si, la enfermedad empieza a progresar.

Las personas suelen preocuparse cuando reciben un diagnóstico de leucemia linfocítica crónica y luego se enteran de que no van a comenzar el tratamiento de inmediato. Cuando existen cambios mínimos en los conteos sanguíneos de una persona y no hay síntomas, el enfoque de observar y esperar es el estándar de atención actual. Muchos estudios han comparado el enfoque de esperar y observar con un enfoque de tratamiento temprano en las personas con leucemia linfocítica crónica de bajo riesgo.
Los hallazgos de los estudios incluyen la siguiente información:

* Hasta la fecha, el tratamiento temprano no ha demostrado beneficios para las personas con leucemia linfocítica crónica de bajo riesgo.
* Varios estudios han confirmado que, en pacientes con una enfermedad en las primeras etapas, el uso de fármacos alquilantes o quimioterapia agresiva no prolonga la supervivencia.
* El tratamiento temprano presenta riesgos, que incluyen posibles efectos secundarios y complicaciones del tratamiento.
* Los pacientes pueden desarrollar una resistencia a los fármacos utilizados. Como consecuencia, no podrían tomarlos nuevamente cuando fuera necesario recibir tratamiento ante la progresión de la enfermedad.

La cuestión de retrasar el tratamiento o de administrar el tratamiento temprano a las personas con leucemia linfocítica crónica sin síntomas sigue siendo un área de estudio en los ensayos clínicos.

Quimioterapia.
Los fármacos quimioterapéuticos atacan tanto a las células del cáncer como a las células sanas del cuerpo. En la mayoría de los casos, aunque no en todos, la quimioterapia tiende a producir efectos secundarios que, a corto plazo, pueden ser desagradables. Afortunadamente, los fármacos utilizados para la mayoría de las quimioterapias, tales como el clorambucil, la ciclofosfamida, la fludarabina y la bendamustina, causan efectos secundarios que son de leves a moderados. Estos incluyen la disminución de los conteos sanguíneos normales, el aumento del riesgo de infección, náuseas, vómitos y sarpullido.

Terapias dirigidas.
Los fármacos que se usan en estos tratamientos se dirigen a sustancias específicas en las células cancerosas. En la mayoría de los casos, los fármacos administrados en las terapias dirigidas se administran como pastillas y generalmente se toleran mejor que la quimioterapia. Terapias con anticuerpos monoclonales.
En estos tipos de tratamiento, los fármacos se unen a las células cancerosas, marcándolas para que el sistema inmunitario las destruya. Los ejemplos de las terapias de anticuerpos que están aprobadas para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica incluyen rituximab y obinutuzumab. También se están estudiando anticuerpos que se dirigen a otros objetivos en las células de la leucemia linfocítica crónica. Estos tratamientos generalmente se administran por vía intravenosa (a través de las venas). Los efectos secundarios más comunes observados con las terapias de anticuerpos son signos de activación del sistema inmunitario (generalmente con la primera dosis), que incluyen fiebre, escalofríos, dificultad para respirar y a veces conteos sanguíneos bajos.

Factores de crecimiento de glóbulos blancos (neutrófilos).
El tratamiento para la leucemia linfocítica crónica puede incluir la administración de factores de crecimiento de células sanguíneas para mejorar los conteos bajos de glóbulos blancos. El tratamiento con factores de crecimiento de glóbulos blancos tal vez ayude a las personas con leucemia linfocítica crónica a tolerar los efectos secundarios de las dosis más altas de quimioterapia.

Radioterapia.
La radioterapia se usa a veces para encoger grandes masas de ganglios linfáticos o masas en áreas donde interfieren con la función de una parte cercana del cuerpo, como por ejemplo el riñón, el tubo gastrointestinal o la garganta. Este tratamiento se usa rara vez en la leucemia linfocítica crónica.

Esplenectomía.
Las células de la leucemia linfocítica crónica se pueden agrupar en el bazo y ser problemáticas para algunas personas con leucemia linfocítica crónica. La extirpación quirúrgica de un bazo muy agrandado (esplenectomía) puede mejorar los conteos de células sanguíneas. Este enfoque se usa selectivamente porque solo es beneficioso si el bazo del paciente está afectado por la leucemia linfocítica crónica.